उच्च- आणि कमी-जोखीम स्वादुपिंडाच्या एडेनोकार्सिनोमा रुग्णांना ओळखण्यासाठी नवीन रोगप्रतिकार-संबंधित LncRNA-आधारित स्वाक्षरीची निर्मिती |बीएमसी गॅस्ट्रोएन्टेरोलॉजी

स्वादुपिंडाचा कर्करोग हा जगातील सर्वात घातक ट्यूमरपैकी एक आहे ज्याचे निदान खराब आहे.त्यामुळे, स्वादुपिंडाच्या कर्करोगाचा उच्च धोका असलेल्या रुग्णांची ओळख पटविण्यासाठी आणि या रुग्णांचे रोगनिदान सुधारण्यासाठी अचूक अंदाज मॉडेल आवश्यक आहे.
आम्ही UCSC Xena डेटाबेसमधून कॅन्सर जीनोम अॅटलस (TCGA) स्वादुपिंडाच्या एडेनोकार्सिनोमा (PAAD) RNAseq डेटा प्राप्त केला, सहसंबंध विश्लेषणाद्वारे रोगप्रतिकारक-संबंधित lncRNAs (irlncRNAs) ओळखले आणि TCGA आणि सामान्य स्वादुपिंडाच्या एडेनोकार्किनोमामधील फरक ओळखले.DEirlncRNA) TCGA आणि स्वादुपिंडाच्या ऊतींचे जीनोटाइप टिश्यू एक्सप्रेशन (GTEx) पासून.भविष्यसूचक स्वाक्षरी मॉडेल्स तयार करण्यासाठी पुढील युनिव्हेरिएट आणि लॅसो रिग्रेशन विश्लेषणे केली गेली.त्यानंतर आम्ही वक्र अंतर्गत क्षेत्राची गणना केली आणि उच्च- आणि कमी-जोखीम स्वादुपिंडाच्या एडेनोकार्सिनोमा असलेल्या रुग्णांना ओळखण्यासाठी इष्टतम कटऑफ मूल्य निर्धारित केले.उच्च- आणि कमी-जोखीम स्वादुपिंडाचा कर्करोग असलेल्या रूग्णांमध्ये क्लिनिकल वैशिष्ट्ये, रोगप्रतिकारक पेशी घुसखोरी, इम्युनोसप्रेसिव्ह सूक्ष्म वातावरण आणि केमोथेरपी प्रतिकार यांची तुलना करण्यासाठी.
आम्ही 20 DEirlncRNA जोड्या ओळखल्या आणि इष्टतम कटऑफ मूल्यानुसार रुग्णांचे गट केले.आम्ही दाखवून दिले की आमच्या प्रोग्नोस्टिक सिग्नेचर मॉडेलमध्ये PAAD असलेल्या रूग्णांच्या रोगनिदानाचा अंदाज लावण्यात लक्षणीय कामगिरी आहे.ROC वक्रचा AUC 1-वर्षाच्या अंदाजासाठी 0.905, 2-वर्षाच्या अंदाजासाठी 0.942 आणि 3-वर्षाच्या अंदाजासाठी 0.966 आहे.उच्च-जोखीम असलेल्या रूग्णांमध्ये जगण्याचे प्रमाण कमी होते आणि क्लिनिकल वैशिष्ट्ये खराब होती.आम्ही हे देखील दाखवून दिले की उच्च जोखमीचे रुग्ण इम्युनोसप्रेस केलेले असतात आणि इम्युनोथेरपीला प्रतिकार विकसित करू शकतात.पॅक्लिटाक्सेल, सोराफेनिब आणि एरलोटिनिब यांसारख्या कॅन्सर औषधांचे संगणकीय अंदाज साधनांवर आधारित मूल्यमापन PAAD असलेल्या उच्च-जोखीम असलेल्या रुग्णांसाठी योग्य असू शकते.
एकंदरीत, आमच्या अभ्यासाने पेअर केलेल्या irlncRNA वर आधारित एक नवीन रोगनिदानविषयक जोखीम मॉडेल स्थापित केले, ज्याने स्वादुपिंडाचा कर्करोग असलेल्या रूग्णांमध्ये आशादायक रोगनिदानविषयक मूल्य दर्शविले.आमचे रोगनिदानविषयक जोखीम मॉडेल PAAD असलेल्या रुग्णांमध्ये फरक करण्यात मदत करू शकते जे वैद्यकीय उपचारांसाठी योग्य आहेत.
स्वादुपिंडाचा कर्करोग हा एक घातक ट्यूमर आहे ज्याचा पाच वर्षांचा जगण्याचा दर कमी आहे आणि उच्च श्रेणी आहे.निदानाच्या वेळी, बहुतेक रुग्ण आधीच प्रगत अवस्थेत आहेत.कोविड-19 महामारीच्या संदर्भात, स्वादुपिंडाचा कर्करोग असलेल्या रूग्णांवर उपचार करताना डॉक्टर आणि परिचारिकांवर प्रचंड दबाव असतो आणि उपचाराचा निर्णय घेताना रूग्णांच्या कुटुंबियांनाही अनेक दबावांना सामोरे जावे लागते [१, २].जरी DOAD च्या उपचारांमध्ये निओएडज्युव्हंट थेरपी, सर्जिकल रेसेक्शन, रेडिएशन थेरपी, केमोथेरपी, लक्ष्यित आण्विक थेरपी आणि इम्यून चेकपॉईंट इनहिबिटर (ICIs) यांसारख्या उपचारांमध्ये मोठी प्रगती झाली असली तरी, निदानानंतर केवळ 9% रुग्ण पाच वर्षे जगतात [3. ].], 4].स्वादुपिंडाच्या एडेनोकार्सिनोमाची सुरुवातीची लक्षणे वैशिष्ट्यपूर्ण असल्यामुळे, रुग्णांना सामान्यतः प्रगत टप्प्यावर मेटास्टेसेसचे निदान केले जाते [५].म्हणून, दिलेल्या रूग्णासाठी, वैयक्तिकृत सर्वसमावेशक उपचाराने सर्व उपचार पर्यायांचे फायदे आणि तोटे मोजले पाहिजेत, केवळ दीर्घकाळ जगण्यासाठीच नाही तर जीवनाची गुणवत्ता सुधारण्यासाठी देखील [६].म्हणून, रुग्णाच्या रोगनिदानाचे अचूक मूल्यांकन करण्यासाठी प्रभावी अंदाज मॉडेल आवश्यक आहे [7].अशाप्रकारे, PAAD असलेल्या रुग्णांचे जगणे आणि जीवनाचा दर्जा संतुलित करण्यासाठी योग्य उपचार निवडले जाऊ शकतात.
PAAD चे खराब रोगनिदान मुख्यतः केमोथेरपीच्या औषधांच्या प्रतिकारामुळे होते.अलिकडच्या वर्षांत, घन ट्यूमरच्या उपचारांमध्ये रोगप्रतिकारक चेकपॉईंट इनहिबिटरचा मोठ्या प्रमाणावर वापर केला गेला आहे [8].तथापि, स्वादुपिंडाच्या कर्करोगात ICIs चा वापर क्वचितच यशस्वी होतो [9].म्हणून, ज्या रुग्णांना ICI थेरपीचा फायदा होऊ शकतो त्यांना ओळखणे महत्त्वाचे आहे.
लाँग नॉन-कोडिंग RNA (lncRNA) हा एक प्रकारचा नॉन-कोडिंग RNA आहे ज्यामध्ये 200 न्यूक्लियोटाइड्सचे ट्रान्सक्रिप्ट असतात.LncRNAs व्यापक आहेत आणि मानवी ट्रान्सक्रिप्टोमच्या सुमारे 80% आहेत [10].कामाच्या मोठ्या भागाने दर्शविले आहे की lncRNA-आधारित प्रोग्नोस्टिक मॉडेल प्रभावीपणे रुग्णाच्या रोगनिदानाचा अंदाज लावू शकतात [11, 12].उदाहरणार्थ, 18 ऑटोफॅजी-संबंधित lncRNAs स्तनाच्या कर्करोगात रोगनिदानविषयक स्वाक्षरी निर्माण करण्यासाठी ओळखले गेले [१३].सहा इतर रोगप्रतिकारक-संबंधित lncRNA चा वापर ग्लिओमा [१४] ची रोगनिदानविषयक वैशिष्ट्ये स्थापित करण्यासाठी केला गेला आहे.
स्वादुपिंडाच्या कर्करोगात, काही अभ्यासांनी रुग्णाच्या रोगनिदानाचा अंदाज लावण्यासाठी lncRNA-आधारित स्वाक्षरी स्थापित केल्या आहेत.3-lncRNA स्वाक्षरी स्वादुपिंडाच्या एडेनोकार्सिनोमामध्ये केवळ 0.742 च्या आरओसी वक्र (AUC) अंतर्गत क्षेत्रासह आणि 3 वर्षांच्या एकूण जगण्याची (OS) स्थापना केली गेली [15].याव्यतिरिक्त, lncRNA अभिव्यक्ती मूल्ये भिन्न जीनोम, भिन्न डेटा स्वरूप आणि भिन्न रूग्णांमध्ये भिन्न असतात आणि भविष्यसूचक मॉडेलचे कार्यप्रदर्शन अस्थिर असते.म्हणून, आम्ही एक नवीन मॉडेलिंग अल्गोरिदम, जोडणी आणि पुनरावृत्ती, प्रतिकारशक्ती-संबंधित lncRNA (irlncRNA) स्वाक्षरी निर्माण करण्यासाठी अधिक अचूक आणि स्थिर भविष्यसूचक मॉडेल तयार करण्यासाठी वापरतो [8].
सामान्यीकृत RNAseq डेटा (FPKM) आणि क्लिनिकल स्वादुपिंडाचा कर्करोग TCGA आणि जीनोटाइप टिश्यू एक्सप्रेशन (GTEx) डेटा UCSC XENA डेटाबेस ( https://xenabrowser.net/datapages/ ) वरून प्राप्त करण्यात आला.GTF फाइल्स Ensembl डेटाबेस ( http://asia.ensembl.org ) वरून मिळवल्या गेल्या आणि RNAseq वरून lncRNA अभिव्यक्ती प्रोफाइल काढण्यासाठी वापरल्या गेल्या.आम्ही ImmPort डेटाबेस (http://www.immport.org) वरून प्रतिकारशक्ती-संबंधित जीन्स डाउनलोड केले आणि परस्परसंबंध विश्लेषण (p <0.001, r > 0.4) वापरून प्रतिकारशक्ती-संबंधित lncRNAs (irlncRNAs) ओळखले.TCGA-PAAD कोहॉर्ट >|log1|FDR|GEPIA2 डेटाबेस (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) मधून प्राप्त केलेल्या irlncRNAs आणि वेगळे व्यक्त केलेले lncRNA ओलांडून विभेदकपणे व्यक्त केलेल्या irlncRNAs (DEirlncRNAs) ची ओळख. ) <0.05).
ही पद्धत पूर्वी नोंदवली गेली आहे [8].विशेषत:, आम्ही जोडलेल्या lncRNA A आणि lncRNA B च्या जागी X ची रचना करतो. जेव्हा lncRNA A चे अभिव्यक्ती मूल्य lncRNA B च्या अभिव्यक्ती मूल्यापेक्षा जास्त असते, तेव्हा X ची व्याख्या 1 म्हणून केली जाते, अन्यथा X ची व्याख्या 0 म्हणून केली जाते. म्हणून, आम्ही मिळवू शकतो. 0 किंवा – 1 चा मॅट्रिक्स. मॅट्रिक्सचा अनुलंब अक्ष प्रत्येक नमुन्याचे प्रतिनिधित्व करतो आणि क्षैतिज अक्ष प्रत्येक DEirlncRNA जोडीचे 0 किंवा 1 मूल्य दर्शवतो.
लॅसो रीग्रेशन नंतर युनिव्हेरिएट रीग्रेशन विश्लेषणाचा वापर प्रोग्नोस्टिक DEirlncRNA जोड्या स्क्रीन करण्यासाठी केला गेला.लॅसो रिग्रेशन विश्लेषणामध्ये प्रति धाव 1000 यादृच्छिक उत्तेजनांसह 1000 वेळा ( p < 0.05) 10 पट क्रॉस-व्हॅलिडेशन वापरले.जेव्हा प्रत्येक DEirlncRNA जोडीची वारंवारता 1000 चक्रांमध्ये 100 पट ओलांडली, तेव्हा DEirlncRNA जोड्या एक रोगनिदानविषयक जोखीम मॉडेल तयार करण्यासाठी निवडल्या गेल्या.आम्ही नंतर PAAD रुग्णांना उच्च- आणि कमी-जोखीम गटांमध्ये वर्गीकृत करण्यासाठी इष्टतम कटऑफ मूल्य शोधण्यासाठी AUC वक्र वापरले.प्रत्येक मॉडेलचे AUC मूल्य देखील मोजले गेले आणि वक्र म्हणून प्लॉट केले गेले.वक्र कमाल AUC मूल्य दर्शविणाऱ्या सर्वोच्च बिंदूवर पोहोचल्यास, गणना प्रक्रिया थांबते आणि मॉडेल सर्वोत्तम उमेदवार मानले जाते.1-, 3- आणि 5-वर्षांचे ROC वक्र मॉडेल तयार केले गेले.प्रोग्नोस्टिक रिस्क मॉडेलच्या स्वतंत्र भविष्यसूचक कामगिरीचे परीक्षण करण्यासाठी युनिव्हेरिएट आणि मल्टीव्हेरिएट रीग्रेशन विश्लेषणे वापरली गेली.
XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS आणि CIBERSORT यासह रोगप्रतिकारक पेशी घुसखोरी दरांचा अभ्यास करण्यासाठी सात साधने वापरा.TIMER2 डेटाबेस (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3) वरून इम्यून सेल घुसखोरी डेटा डाउनलोड केला गेला.तयार केलेल्या मॉडेलच्या उच्च- आणि कमी-जोखीम गटांमधील रोगप्रतिकारक-घुसखोर पेशींच्या सामग्रीमधील फरक विलकॉक्सन स्वाक्षरी-रँक चाचणी वापरून विश्लेषित केले गेले, परिणाम चौरस आलेखामध्ये दर्शविले गेले आहेत.जोखीम गुण मूल्ये आणि रोगप्रतिकारक-घुसखोर पेशी यांच्यातील संबंधांचे विश्लेषण करण्यासाठी स्पिअरमॅन सहसंबंध विश्लेषण केले गेले.परिणामी सहसंबंध गुणांक लॉलीपॉप म्हणून दर्शविला जातो.महत्त्व थ्रेशोल्ड p <0.05 वर सेट केले होते.प्रक्रिया आर पॅकेज ggplot2 वापरून केली गेली.प्रतिरक्षा सेल घुसखोरी दराशी संबंधित मॉडेल आणि जनुक अभिव्यक्ती पातळी यांच्यातील संबंध तपासण्यासाठी, आम्ही ggstatsplot पॅकेज आणि व्हायोलिन प्लॉट व्हिज्युअलायझेशन केले.
स्वादुपिंडाच्या कर्करोगासाठी क्लिनिकल उपचार पद्धतींचे मूल्यमापन करण्यासाठी, आम्ही TCGA-PAAD समूहामध्ये सामान्यतः वापरल्या जाणार्‍या केमोथेरपी औषधांच्या IC50 ची गणना केली.उच्च- आणि कमी-जोखीम गटांमधील अर्ध्या अवरोधक एकाग्रता (IC50) मधील फरकांची तुलना विल्कॉक्सन स्वाक्षरी-रँक चाचणी वापरून केली गेली आणि परिणाम आर मधील pRRophetic आणि ggplot2 वापरून व्युत्पन्न केलेले बॉक्सप्लॉट म्हणून दाखवले गेले. सर्व पद्धती संबंधित मार्गदर्शक तत्त्वे आणि नियमांचे पालन करतात.
आमच्या अभ्यासाचा कार्यप्रवाह आकृती 1 मध्ये दर्शविला आहे. lncRNAs आणि प्रतिकारशक्ती-संबंधित जनुकांमधील परस्परसंबंध विश्लेषण वापरून, आम्ही p <0.01 आणि r > 0.4 सह 724 irlncRNAs निवडले.आम्ही पुढे GEPIA2 (आकृती 2A) च्या भिन्नपणे व्यक्त केलेल्या lncRNA चे विश्लेषण केले.एकूण 223 irlncRNAs DEirlncRNAs नावाच्या स्वादुपिंडाच्या एडेनोकार्सिनोमा आणि सामान्य स्वादुपिंडाच्या ऊती (|logFC| > 1, FDR < 0.05) मध्ये भिन्न रीतीने व्यक्त केले गेले.
भविष्यसूचक जोखीम मॉडेलचे बांधकाम.(A) ज्वालामुखी प्लॉट भिन्नपणे व्यक्त lncRNAs.(ब) 20 DEirlncRNA जोड्यांसाठी लॅसो गुणांकांचे वितरण.(C) LASSO गुणांक वितरणाची आंशिक संभाव्यता भिन्नता.(D) वन प्लॉट 20 DEirlncRNA जोड्यांचे एकसंध प्रतिगमन विश्लेषण दर्शवितो.
आम्ही पुढे 223 DEirlncRNAs जोडून 0 किंवा 1 मॅट्रिक्स तयार केले.एकूण 13,687 DEirlncRNA जोड्या ओळखल्या गेल्या.युनिव्हेरिएट आणि लॅसो रिग्रेशन विश्लेषणानंतर, 20 DEirlncRNA जोड्यांची शेवटी एक पूर्वसूचक जोखीम मॉडेल (आकृती 2B-D) तयार करण्यासाठी चाचणी केली गेली.Lasso आणि एकाधिक प्रतिगमन विश्लेषणाच्या परिणामांवर आधारित, आम्ही TCGA-PAAD समूहातील प्रत्येक रुग्णासाठी जोखीम स्कोअर (तक्ता 1) मोजला.लॅसो रीग्रेशन विश्लेषणाच्या परिणामांवर आधारित, आम्ही TCGA-PAAD समूहातील प्रत्येक रुग्णासाठी जोखीम गुणांची गणना केली.ROC वक्रचा AUC 1-वर्षाच्या जोखीम मॉडेलच्या अंदाजासाठी 0.905, 2-वर्षांच्या अंदाजासाठी 0.942 आणि 3-वर्षांच्या अंदाजासाठी 0.966 होता (आकृती 3A-B).आम्ही 3.105 चे इष्टतम कटऑफ मूल्य सेट केले, TCGA-PAAD समुहाच्या रूग्णांना उच्च- आणि कमी-जोखीम गटांमध्ये वर्गीकृत केले आणि प्रत्येक रुग्णासाठी जगण्याचे परिणाम आणि जोखीम स्कोअर वितरण (आकृती 3C-E) प्लॉट केले.कॅप्लान-मेयर विश्लेषणाने असे दर्शवले की उच्च-जोखीम गटातील PAAD रुग्णांचे जगणे कमी-जोखीम गटातील रुग्णांपेक्षा लक्षणीयरीत्या कमी होते (p <0.001) (आकृती 3F).
प्रोग्नोस्टिक रिस्क मॉडेल्सची वैधता.(अ) प्रोग्नोस्टिक रिस्क मॉडेलचे आरओसी.(B) 1-, 2-, आणि 3-वर्षीय ROC प्रोग्नोस्टिक जोखीम मॉडेल.(C) प्रोग्नोस्टिक रिस्क मॉडेलचे ROC.इष्टतम कट-ऑफ पॉइंट दाखवतो.(DE) सर्व्हायव्हल स्टेटसचे वितरण (D) आणि जोखीम स्कोअर (E).(एफ) उच्च- आणि कमी-जोखीम गटांमधील PAAD रुग्णांचे कॅप्लान-मेयर विश्लेषण.
आम्ही क्लिनिकल वैशिष्ट्यांनुसार जोखीम स्कोअरमधील फरकांचे आणखी मूल्यांकन केले.स्ट्रिप प्लॉट (आकृती 4A) क्लिनिकल वैशिष्ट्ये आणि जोखीम स्कोअर यांच्यातील एकूण संबंध दर्शविते.विशेषतः, वृद्ध रुग्णांना जास्त जोखीम स्कोअर होते (आकृती 4B).याव्यतिरिक्त, स्टेज II असलेल्या रूग्णांमध्ये स्टेज I (आकृती 4C) असलेल्या रूग्णांपेक्षा जास्त धोका होता.PAAD रूग्णांमधील ट्यूमर श्रेणीबद्दल, ग्रेड 3 रूग्णांमध्ये ग्रेड 1 आणि 2 रूग्णांपेक्षा जास्त जोखीम स्कोअर होते (आकृती 4D).आम्ही पुढे युनिव्हेरिएट आणि मल्टीव्हेरिएट रिग्रेशन विश्लेषणे केली आणि दाखवून दिले की जोखीम स्कोअर (p < 0.001) आणि वय (p = 0.045) हे PAAD (आकृती 5A-B) असलेल्या रुग्णांमध्ये स्वतंत्र रोगनिदानविषयक घटक होते.आरओसी वक्रने हे दाखवून दिले की PAAD (आकृती 5C-E) असलेल्या रूग्णांच्या 1-, 2- आणि 3-वर्षांच्या जगण्याचा अंदाज लावण्यासाठी जोखीम स्कोअर इतर क्लिनिकल वैशिष्ट्यांपेक्षा श्रेष्ठ आहे.
रोगनिदानविषयक जोखीम मॉडेल्सची क्लिनिकल वैशिष्ट्ये.हिस्टोग्राम (A) (B) वय, (C) ट्यूमर स्टेज, (D) ट्यूमर ग्रेड, जोखीम स्कोअर आणि TCGA-PAAD समूहातील रुग्णांचे लिंग दर्शविते.**p < ०.०१
प्रोग्नोस्टिक जोखीम मॉडेल्सचे स्वतंत्र भविष्यसूचक विश्लेषण.(एबी) युनिव्हेरिएट (ए) आणि मल्टीव्हेरिएट (बी) रोगनिदानविषयक जोखीम मॉडेल आणि क्लिनिकल वैशिष्ट्यांचे प्रतिगमन विश्लेषण.(CE) 1-, 2-, आणि 3-वर्षीय ROC प्रॉग्नोस्टिक जोखीम मॉडेल्स आणि क्लिनिकल वैशिष्ट्यांसाठी
म्हणून, आम्ही वेळ आणि जोखीम स्कोअरमधील संबंध तपासले.आम्हाला आढळले की PAAD रूग्णांमधील जोखीम स्कोअर CD8+ T पेशी आणि NK पेशी (आकृती 6A) शी विपरित सहसंबंधित आहे, जो उच्च-जोखीम गटामध्ये दडपलेल्या रोगप्रतिकारक कार्यास सूचित करतो.आम्ही उच्च- आणि कमी-जोखीम गटांमधील रोगप्रतिकारक पेशींच्या घुसखोरीमधील फरकाचे देखील मूल्यांकन केले आणि समान परिणाम आढळले (आकृती 7).उच्च-जोखीम गटामध्ये CD8+ T पेशी आणि NK पेशींची कमी घुसखोरी होती.अलिकडच्या वर्षांत, इम्यून चेकपॉईंट इनहिबिटर (ICIs) मोठ्या प्रमाणात घन ट्यूमरच्या उपचारांमध्ये वापरले गेले आहेत.तथापि, स्वादुपिंडाच्या कर्करोगात ICIs चा वापर क्वचितच यशस्वी झाला आहे.म्हणून, आम्ही उच्च- आणि कमी-जोखीम गटांमध्ये रोगप्रतिकारक चेकपॉईंट जनुकांच्या अभिव्यक्तीचे मूल्यांकन केले.आम्हाला आढळले की CTLA-4 आणि CD161 (KLRB1) कमी-जोखीम गटात (आकृती 6B-G) जास्त प्रमाणात व्यक्त होते, हे दर्शविते की कमी-जोखीम गटातील PAAD रुग्ण आयसीआयसाठी संवेदनशील असू शकतात.
रोगनिदानविषयक जोखीम मॉडेल आणि रोगप्रतिकारक पेशी घुसखोरीचे सहसंबंध विश्लेषण.(अ) रोगनिदानविषयक जोखीम मॉडेल आणि रोगप्रतिकारक पेशी घुसखोरी यांच्यातील सहसंबंध.(BG) उच्च आणि कमी जोखीम गटांमध्ये जनुक अभिव्यक्ती दर्शवते.(HK) उच्च आणि कमी जोखीम गटांमध्ये विशिष्ट कर्करोगविरोधी औषधांसाठी IC50 मूल्ये.*p < 0.05, **p < 0.01, ns = लक्षणीय नाही
आम्ही पुढे TCGA-PAAD समूहातील जोखीम स्कोअर आणि सामान्य केमोथेरपी एजंट यांच्यातील संबंधांचे मूल्यांकन केले.आम्ही स्वादुपिंडाच्या कर्करोगात सामान्यतः वापरल्या जाणार्‍या अँटीकॅन्सर औषधांचा शोध घेतला आणि त्यांच्या IC50 मूल्यांमधील उच्च आणि कमी-जोखीम गटांमधील फरकांचे विश्लेषण केले.परिणामांनी AZD.2281 (ओलापरिब) चे IC50 मूल्य उच्च-जोखीम गटामध्ये जास्त असल्याचे दर्शवले आहे, हे दर्शविते की उच्च-जोखीम गटातील PAAD रुग्ण AZD.2281 उपचारांना (आकृती 6H) प्रतिरोधक असू शकतात.याव्यतिरिक्त, पॅक्लिटॅक्सेल, सोराफेनिब आणि एरलोटिनिबची IC50 मूल्ये उच्च-जोखीम गटात कमी होती (आकृती 6I-K).आम्ही उच्च-जोखीम गटात उच्च IC50 मूल्यांसह 34 अँटीकॅन्सर औषधे आणि उच्च-जोखीम गटात कमी IC50 मूल्यांसह 34 अँटीकॅन्सर औषधे ओळखली (तक्ता 2).
हे नाकारता येत नाही की lncRNAs, mRNAs आणि miRNAs मोठ्या प्रमाणावर अस्तित्वात आहेत आणि कर्करोगाच्या विकासात महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावतात.अनेक प्रकारच्या कॅन्सरमध्ये एकूण जगण्याचा अंदाज लावण्यासाठी mRNA किंवा miRNA च्या महत्त्वाच्या भूमिकेला समर्थन देणारे पुरेसे पुरावे आहेत.निःसंशयपणे, अनेक रोगनिदानविषयक जोखीम मॉडेल देखील lncRNAs वर आधारित आहेत.उदाहरणार्थ, लुओ एट अल.अभ्यासांनी दर्शविले आहे की LINC01094 पीसी प्रसार आणि मेटास्टॅसिसमध्ये महत्त्वाची भूमिका बजावते आणि LINC01094 ची उच्च अभिव्यक्ती स्वादुपिंडाच्या कर्करोगाच्या रूग्णांचे खराब अस्तित्व दर्शवते [१६].लिन एट अल यांनी सादर केलेला अभ्यास.अभ्यासातून असे दिसून आले आहे की lncRNA FLVCR1-AS1 चे नियमन स्वादुपिंडाच्या कर्करोगाच्या रुग्णांमध्ये खराब रोगनिदानाशी संबंधित आहे [१७].तथापि, कर्करोगाच्या रूग्णांच्या एकूण जगण्याचा अंदाज वर्तवण्याच्या दृष्टीने रोग प्रतिकारशक्तीशी संबंधित lncRNA ची चर्चा तुलनेने कमी केली जाते.अलीकडे, कर्करोगाच्या रूग्णांच्या जगण्याची भविष्यवाणी करण्यासाठी आणि त्याद्वारे उपचार पद्धती समायोजित करण्यासाठी रोगनिदानविषयक जोखीम मॉडेल तयार करण्यावर मोठ्या प्रमाणात काम केंद्रित केले गेले आहे [18, 19, 20].कॅन्सरची सुरुवात, प्रगती आणि केमोथेरपी सारख्या उपचारांना प्रतिसाद यांमध्ये रोगप्रतिकारक शक्तींच्या महत्त्वाच्या भूमिकेची ओळख वाढत आहे.असंख्य अभ्यासांनी पुष्टी केली आहे की ट्यूमर-घुसखोर रोगप्रतिकारक पेशी सायटोटॉक्सिक केमोथेरपी [21, 22, 23] च्या प्रतिसादात महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावतात.ट्यूमर रोगप्रतिकारक सूक्ष्म वातावरण हे ट्यूमरच्या रूग्णांच्या जगण्यासाठी एक महत्त्वाचा घटक आहे [24, 25].इम्युनोथेरपी, विशेषत: आयसीआय थेरपी, घन ट्यूमरच्या उपचारांमध्ये मोठ्या प्रमाणावर वापरली जाते [२६].रोगनिदानविषयक जोखीम मॉडेल तयार करण्यासाठी रोगप्रतिकार-संबंधित जीन्सचा मोठ्या प्रमाणावर वापर केला जातो.उदाहरणार्थ, Su et al.रोगप्रतिकार-संबंधित रोगनिदानविषयक जोखीम मॉडेल डिम्बग्रंथि कर्करोगाच्या रुग्णांच्या रोगनिदानाचा अंदाज लावण्यासाठी प्रथिने-कोडिंग जनुकांवर आधारित आहे [२७].lncRNA सारखी नॉन-कोडिंग जीन्स देखील प्रोग्नोस्टिक जोखीम मॉडेल्स [28, 29, 30] तयार करण्यासाठी योग्य आहेत.लुओ एट अल यांनी चार रोगप्रतिकारक-संबंधित lncRNA ची चाचणी केली आणि गर्भाशयाच्या ग्रीवेच्या कर्करोगाच्या जोखमीसाठी एक भविष्यवाणी मॉडेल तयार केले [31].खान वगैरे.एकूण 32 भिन्न अभिव्यक्त प्रतिलिपी ओळखल्या गेल्या आणि त्यावर आधारित, 5 महत्त्वपूर्ण प्रतिलेखांसह एक भविष्यवाणी मॉडेल स्थापित केले गेले, जे किडनी प्रत्यारोपणानंतर बायोप्सी-सिद्ध तीव्र नकाराचा अंदाज लावण्यासाठी अत्यंत शिफारस केलेले साधन म्हणून प्रस्तावित केले गेले होते [32].
यापैकी बहुतेक मॉडेल्स जनुक अभिव्यक्ती स्तरांवर आधारित आहेत, एकतर प्रोटीन-कोडिंग जीन्स किंवा नॉन-कोडिंग जीन्स.तथापि, एकाच जनुकाची भिन्न जीनोम, डेटा स्वरूप आणि भिन्न रूग्णांमध्ये भिन्न अभिव्यक्ती मूल्ये असू शकतात, ज्यामुळे भविष्यसूचक मॉडेल्समध्ये अस्थिर अंदाज येऊ शकतात.या अभ्यासात, आम्ही lncRNA च्या दोन जोड्यांसह एक वाजवी मॉडेल तयार केले, जे अचूक अभिव्यक्ती मूल्यांपेक्षा स्वतंत्र आहे.
या अभ्यासात, आम्ही प्रथमच irlncRNA ची ओळख प्रतिकारशक्ती-संबंधित जनुकांशी सहसंबंध विश्लेषणाद्वारे केली.आम्‍ही 223 DEirlncRNAs चे संकरीकरणाद्वारे विभेदित lncRNAs सह स्क्रीनिंग केले.दुसरे, आम्ही प्रकाशित DEirlncRNA जोडणी पद्धती [31] वर आधारित 0-किंवा-1 मॅट्रिक्स तयार केले.आम्ही नंतर प्रोग्नोस्टिक DEirlncRNA जोड्या ओळखण्यासाठी आणि एक भविष्यसूचक जोखीम मॉडेल तयार करण्यासाठी युनिव्हेरिएट आणि लॅसो रिग्रेशन विश्लेषण केले.आम्ही PAAD असलेल्या रूग्णांमधील जोखीम स्कोअर आणि क्लिनिकल वैशिष्ट्ये यांच्यातील संबंधांचे विश्लेषण केले.आम्‍हाला आढळले की PAAD रूग्‍णांमधील एक स्‍वतंत्र प्रॉग्‍नोस्टिक फॅक्‍टर म्‍हणून आमचे प्रोग्‍नोस्टिक रिस्‍क मॉडेल, कमी दर्जाचे रूग्‍ण आणि उच्च श्रेणीतील रूग्‍णांना कमी दर्जाच्या रूग्णांपासून प्रभावीपणे वेगळे करू शकते.याव्यतिरिक्त, प्रोग्नोस्टिक जोखीम मॉडेलच्या आरओसी वक्रची एयूसी मूल्ये 1-वर्षाच्या अंदाजासाठी 0.905, 2-वर्षाच्या अंदाजासाठी 0.942 आणि 3-वर्षांच्या अंदाजासाठी 0.966 होती.
संशोधकांनी नोंदवले की उच्च सीडी 8 + टी सेल घुसखोरी असलेले रुग्ण आयसीआय उपचारांसाठी अधिक संवेदनशील होते [३३].ट्यूमर रोगप्रतिकारक सूक्ष्म वातावरणातील सायटोटॉक्सिक पेशी, CD56 NK पेशी, NK पेशी आणि CD8+ T पेशींच्या सामग्रीत वाढ हे ट्यूमर सप्रेसिव्ह इफेक्ट [34] चे एक कारण असू शकते.मागील अभ्यासातून असे दिसून आले आहे की ट्यूमर-घुसखोरी करणार्‍या CD4(+) T आणि CD8(+) T चे उच्च पातळी जास्त काळ टिकून राहण्याशी लक्षणीयपणे संबंधित होते [35].खराब CD8 T सेल घुसखोरी, कमी निओएंटीजेन लोड, आणि उच्च इम्युनोसप्रेसिव्ह ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण यामुळे ICI थेरपीला प्रतिसाद मिळत नाही [36].आम्हाला आढळले की जोखीम स्कोअर CD8+ T पेशी आणि NK पेशींशी नकारात्मकरित्या संबंधित आहे, हे दर्शविते की उच्च जोखीम स्कोअर असलेले रूग्ण ICI उपचारांसाठी योग्य नसतील आणि त्यांचे रोगनिदान अधिक वाईट असेल.
CD161 हे नैसर्गिक किलर (NK) पेशींचे मार्कर आहे.CD8+CD161+ CAR-ट्रान्सड्यूस्ड टी पेशी एचईआर2+ स्वादुपिंडाच्या डक्टल एडेनोकार्सिनोमा झेनोग्राफ्ट मॉडेल्स [३७] मध्ये व्हिव्हो अँटीट्यूमर परिणामकारकता वाढवतात.इम्यून चेकपॉईंट इनहिबिटर साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट संबंधित प्रोटीन 4 (CTLA-4) आणि प्रोग्राम केलेले सेल डेथ प्रोटीन 1 (PD-1)/प्रोग्राम केलेले सेल डेथ लिगँड 1 (PD-L1) मार्ग लक्ष्य करतात आणि अनेक क्षेत्रांमध्ये त्यांची क्षमता आहे.उच्च-जोखीम गटांमध्ये CTLA-4 आणि CD161 (KLRB1) ची अभिव्यक्ती कमी आहे, हे पुढे सूचित करते की उच्च-जोखीम स्कोअर असलेले रुग्ण कदाचित ICI उपचारांसाठी पात्र नसतील.[३८]
उच्च जोखीम असलेल्या रूग्णांसाठी योग्य उपचार पर्याय शोधण्यासाठी, आम्ही विविध कर्करोगविरोधी औषधांचे विश्लेषण केले आणि आढळले की पॅक्लिटाक्सेल, सोराफेनिब आणि एरलोटिनिब, जे PAAD असलेल्या रूग्णांमध्ये मोठ्या प्रमाणावर वापरले जातात, PAAD असलेल्या उच्च-जोखीम असलेल्या रूग्णांसाठी योग्य असू शकतात.[३३].झांग एट अल यांना आढळले की कोणत्याही डीएनए डॅमेज रिस्पॉन्स (डीडीआर) मार्गातील उत्परिवर्तनामुळे प्रोस्टेट कर्करोगाच्या रुग्णांमध्ये खराब रोगनिदान होऊ शकते [३९].स्वादुपिंडाचा कर्करोग ओलापरीब चालू (POLO) चाचणीने असे दर्शवले की स्वादुपिंडाच्या डक्टल एडेनोकार्सिनोमा आणि जर्मलाइन BRCA1/2 उत्परिवर्तन [४०] असलेल्या रूग्णांमध्ये प्रथम-लाइन प्लॅटिनम-आधारित केमोथेरपीनंतर प्लेसबोच्या तुलनेत ओलापरीबसह देखभाल उपचार दीर्घकाळ प्रगती-मुक्त जगण्याची क्षमता आहे.यामुळे रुग्णांच्या या उपसमूहात उपचाराचे परिणाम लक्षणीयरीत्या सुधारतील असा महत्त्वपूर्ण आशावाद प्रदान करतो.या अभ्यासात, AZD.2281 (olaparib) चे IC50 मूल्य उच्च-जोखीम गटात जास्त होते, हे दर्शविते की उच्च-जोखीम गटातील PAAD रुग्ण AZD.2281 सह उपचारांना प्रतिरोधक असू शकतात.
या अभ्यासातील अंदाज मॉडेल चांगले अंदाज परिणाम देतात, परंतु ते विश्लेषणात्मक अंदाजांवर आधारित असतात.क्लिनिकल डेटासह या परिणामांची पुष्टी कशी करायची हा एक महत्त्वाचा प्रश्न आहे.एन्डोस्कोपिक फाइन नीडल एस्पिरेशन अल्ट्रासोनोग्राफी (EUS-FNA) ही 85% संवेदनशीलता आणि 98% [41] च्या विशिष्टतेसह घन आणि अतिरिक्त स्वादुपिंडाच्या स्वादुपिंडाच्या जखमांचे निदान करण्यासाठी एक अपरिहार्य पद्धत बनली आहे.EUS फाइन-नीडल बायोप्सी (EUS-FNB) सुईचे आगमन प्रामुख्याने FNA वरील समजलेल्या फायद्यांवर आधारित आहे, जसे की उच्च निदान अचूकता, हिस्टोलॉजिकल संरचना टिकवून ठेवणारे नमुने मिळवणे आणि अशा प्रकारे रोगप्रतिकारक ऊतक निर्माण करणे जे विशिष्ट निदानांसाठी महत्त्वपूर्ण आहे.विशेष डाग [४२].साहित्याच्या पद्धतशीर पुनरावलोकनाने पुष्टी केली की FNB सुया (विशेषत: 22G) स्वादुपिंडाच्या जनतेपासून ऊती काढण्यात सर्वोच्च कार्यक्षमता प्रदर्शित करतात [43].वैद्यकीयदृष्ट्या, केवळ काही रुग्ण मूलगामी शस्त्रक्रियेसाठी पात्र आहेत आणि बहुतेक रुग्णांना प्रारंभिक निदानाच्या वेळी अकार्यक्षम ट्यूमर असतात.क्लिनिकल प्रॅक्टिसमध्ये, रूग्णांपैकी फक्त एक छोटासा भाग मूलगामी शस्त्रक्रियेसाठी योग्य असतो कारण बहुतेक रूग्णांना प्रारंभिक निदानाच्या वेळी अकार्यक्षम ट्यूमर असतात.EUS-FNB आणि इतर पद्धतींद्वारे पॅथॉलॉजिकल पुष्टी केल्यानंतर, केमोथेरपीसारखे प्रमाणित नॉन-सर्जिकल उपचार सहसा निवडले जातात.आमचा त्यानंतरचा संशोधन कार्यक्रम पूर्वलक्षी विश्लेषणाद्वारे या अभ्यासाच्या पूर्वनिश्चिती मॉडेलची सर्जिकल आणि नॉनसर्जिकल गटांमध्ये चाचणी करणे आहे.
एकंदरीत, आमच्या अभ्यासाने पेअर केलेल्या irlncRNA वर आधारित एक नवीन रोगनिदानविषयक जोखीम मॉडेल स्थापित केले, ज्याने स्वादुपिंडाचा कर्करोग असलेल्या रूग्णांमध्ये आशादायक रोगनिदानविषयक मूल्य दर्शविले.आमचे रोगनिदानविषयक जोखीम मॉडेल PAAD असलेल्या रुग्णांमध्ये फरक करण्यात मदत करू शकते जे वैद्यकीय उपचारांसाठी योग्य आहेत.
वर्तमान अभ्यासामध्ये वापरलेले आणि विश्लेषित केलेले डेटासेट संबंधित लेखकाकडून वाजवी विनंतीवर उपलब्ध आहेत.
सुई वेन, गॉन्ग एक्स, झुआंग वाय. कोविड-19 महामारी दरम्यान नकारात्मक भावनांच्या भावनिक नियमनात स्वयं-कार्यक्षमतेची मध्यस्थी भूमिका: एक क्रॉस-विभागीय अभ्यास.इंट जे मेंट हेल्थ नर्स [जर्नल आर्टिकल].२०२१ ०६/०१/२०२१;३०(३):७५९–७१.
सुई वेन, गॉन्ग एक्स, किआओ एक्स, झांग एल, चेंग जे, डोंग जे, इ.अतिदक्षता विभागांमध्ये पर्यायी निर्णय घेण्याबाबत कुटुंबातील सदस्यांची मते: एक पद्धतशीर पुनरावलोकन.आयएनटी जे नर्स स्टड [मासिक लेख;पुनरावलोकन].२०२३ ०१/०१/२०२३;१३७:१०४३९१.
व्हिन्सेंट ए, हर्मन जे, शुलिच आर, ह्रुबन आरएच, गॉगिन्स एम. स्वादुपिंडाचा कर्करोग.लॅन्सेट.[जर्नल लेख;संशोधन समर्थन, NIH, बाह्य;संशोधन समर्थन, यूएस बाहेर सरकार;पुनरावलोकन].2011 08/13/2011;378(9791):607–20.
Ilic M, Ilic I. स्वादुपिंडाच्या कर्करोगाचे महामारीविज्ञान.गॅस्ट्रोएन्टेरोलॉजीचे जागतिक जर्नल.[जर्नल लेख, पुनरावलोकन].2016 11/28/2016; 22(44):9694–705.
लियू एक्स, चेन बी, चेन जे, सन एस. स्वादुपिंडाचा कर्करोग असलेल्या रूग्णांमध्ये एकूण जगण्याची भविष्यवाणी करण्यासाठी एक नवीन tp53-संबंधित नॉमोग्राम.बीएमसी कर्करोग [जर्नल लेख].2021 31-03-2021;21(1):335.
Xian X, Zhu X, Chen Y, Huang B, Xiang W. केमोथेरपी घेत असलेल्या कोलोरेक्टल कर्करोगाच्या रुग्णांमध्ये कर्करोग-संबंधित थकवावर समाधान-केंद्रित थेरपीचा प्रभाव: एक यादृच्छिक नियंत्रित चाचणी.कर्करोग परिचारिका.[जर्नल लेख;यादृच्छिक नियंत्रित चाचणी;अभ्यासाला युनायटेड स्टेट्सच्या बाहेरील सरकारचे समर्थन आहे].2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
झांग चेंग, झेंग वेन, लू वाई, शान एल, जू डोंग, पॅन वाई, इ.पोस्टऑपरेटिव्ह कार्सिनोएम्ब्रॉनिक अँटीजेन (CEA) पातळी सामान्य सीईए पातळी असलेल्या रुग्णांमध्ये कोलोरेक्टल कर्करोगाच्या रेसेक्शननंतर परिणामाचा अंदाज लावतात.ट्रान्सलेशनल कॅन्सर रिसर्च सेंटर.[जर्नल लेख].2020 01.01.2020;9(1):111–8.
हाँग वेन, लिआंग ली, गु यू, क्यूई झी, किउ हुआ, यांग एक्स, इत्यादी.रोगप्रतिकार-संबंधित lncRNAs नवीन स्वाक्षरी तयार करतात आणि मानवी हेपॅटोसेल्युलर कार्सिनोमाच्या रोगप्रतिकारक लँडस्केपचा अंदाज लावतात.मोल थेर न्यूक्लिक अॅसिड्स [जर्नल लेख].2020 2020-12-04; 22:937 – 47.
टॉफी आरजे, झू वाय., शुलिच आरडी स्वादुपिंडाच्या कर्करोगासाठी इम्युनोथेरपी: अडथळे आणि यश.ऍन गॅस्ट्रोइंटेस्टाइनल सर्जन [जर्नल आर्टिकल;पुनरावलोकन].2018 07/01/2018;2(4):274–81.
हल आर, म्बिता झेड, डलामिनी झेड. लाँग नॉन-कोडिंग RNAs (LncRNAs), व्हायरल ट्यूमर जीनोमिक्स आणि अॅबरंट स्प्लिसिंग इव्हेंट्स: उपचारात्मक परिणाम.AM J CANCER RES [जर्नल आर्टिकल;पुनरावलोकन].2021 01/20/2021; 11(3):866–83.
वांग जे, चेन पी, झांग वाई, डिंग जे, यांग वाई, ली एच. 11-अंडोमेट्रीअल कर्करोग रोगनिदानाशी संबंधित lncRNA स्वाक्षरींची ओळख.विज्ञानाची उपलब्धी [मासिक लेख].2021 2021-01-01;104(1):311977089.
जियांग एस, रेन एच, लियू एस, लू झेड, झू ए, किन एस, एट अल.पॅपिलरी सेल रेनल सेल कार्सिनोमामध्ये आरएनए-बाइंडिंग प्रोटीन प्रोग्नोस्टिक जीन्स आणि औषध उमेदवारांचे सर्वसमावेशक विश्लेषण.pregen[जर्नल लेख].2021 01/20/2021; 12:627508.
ली एक्स, चेन जे, यू क्यू, हुआंग एक्स, लियू झेड, वांग एक्स, इत्यादी.ऑटोफॅजी-संबंधित लांब नॉन-कोडिंग RNA ची वैशिष्ट्ये स्तनाच्या कर्करोगाच्या रोगनिदानाचा अंदाज लावतात.pregen[जर्नल लेख].२०२१ ०१/२०/२०२१; १२:५६९३१८.
Zhou M, Zhang Z, Zhao X, Bao S, Cheng L, Sun J. रोगप्रतिकारक-संबंधित सहा lncRNA स्वाक्षरी ग्लिओब्लास्टोमा मल्टीफॉर्ममध्ये रोगनिदान सुधारते.एमओएल न्यूरोबायोलॉजी.[जर्नल लेख].2018 01.05.2018;55(5):3684–97.
Wu B, Wang Q, Fei J, Bao Y, Wang X, Song Z, et al.स्वादुपिंडाचा कर्करोग असलेल्या रूग्णांच्या जगण्याची भविष्यवाणी करणारी एक नवीन ट्राय-lncRNA स्वाक्षरी.ओंकोळचे प्रतिनिधी.[जर्नल लेख].2018 12/01/2018;40(6):3427–37.
Luo C, Lin K, Hu C, Zhu X, Zhu J, Zhu Z. LINC01094 LIN28B अभिव्यक्ती आणि स्पंज्ड miR-577 द्वारे PI3K/AKT मार्गाचे नियमन करून स्वादुपिंडाच्या कर्करोगाच्या वाढीस प्रोत्साहन देते.मोल थेरप्युटिक्स - न्यूक्लिक अॅसिड.2021;26:523–35.
लिन J, Zhai X, Zou S, Xu Z, Zhang J, Jiang L, et al.lncRNA FLVCR1-AS1 आणि KLF10 मधील सकारात्मक अभिप्राय PTEN/AKT मार्गाद्वारे स्वादुपिंडाच्या कर्करोगाच्या वाढीस प्रतिबंध करू शकतात.J EXP Clin कर्करोग Res.2021;40(1).
झोउ एक्स, लिऊ एक्स, झेंग एक्स, वू डी, लियू एल. हेपॅटोसेल्युलर कार्सिनोमामध्ये एकूण जगण्याची भविष्यवाणी करणाऱ्या तेरा जीन्सची ओळख.Biosci प्रतिनिधी [जर्नल लेख].२०२१ ०४/०९/२०२१.